Manning et al.,2004).
جهش در زیر واحد ?2 رسپتورهای GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود نتیجه اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط r GABAA میانجیگری میشود و این امر مرتبط با صرع غایب در کودکان است .(Tan et al., 2007; Galanopoulou, 2010; Mcdonald et al. 2010)
به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غایب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری مورد نیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غایب شامل والپروات سدیم، اتوسوکسیماید و لاموتریژین است(Posner, 2005; Panayiotopoulos, 2010; Covanis, 2010; Glauser et al., 2010; Hwang et al.,2012; Matricardi et al., 2014).
شواهد قابل توجهی پیشنهاد میکنندکه در تشنج غایب الگوی تخلیه اسپایک-موج به وسیله نوسانات هماهنگ از نواحی کورتیکال، رتیکولارتالامیک و نورنهای کورتیکوتالامیک تولید میشوند .(Hardman, 2001) شلیک نوسانی نورونهای کورتیکوتالامیک نیازمند فعالیت کانالهای کلسیمی آستانه پایین هستند (Crunelli et al., 1989; Susuki and Rogawski; 1989; MCcormick and Bal, 1997).

1-1-3-مکانیسمهای ایجاد کننده تشنجهای صرعی
مکانیسمهای ایجاد کننده تشنجهای صرعی متنوع هستند. اصل اساسی که به طور کلی در ایجاد تشنجهای صرعی پذیرفته شده است، عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی است که در آن کاهش عوامل مهاری یا افزایش شدید تحریکپذیری در بخشی از شبکه نورونی مغز رخ میدهد و در نهایت فعالیت شدید و غیر طبیعی در این شبکه نورونی آغاز میشود که قادر است به سایر نواحی مغز گسترش یابد ( .(Stafstrom, 2003تغییر در الگوی فعالیت سیناپسها و مختلشدن عملکرد کانالهای یونی که ناشی از تغییر فعالیت ذاتی برخی از نورونها است را میتوان به عنوان مکانیسمهای اصلی زمینهساز حملههای صرعی معرفی کرد (Nobels, 2003; Wuttke and Lerche, 2006). شواهدی مبنی بر دخالت تغییر در سیستمهای نوروترنسمیتری مختلف به ویژه گلوتامات، گابا و آسپارتات در ایجاد صرع وجود دارد تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا نسبت به سایر نوروترنسمیترها در ایجاد صرع بارزتر است (Pinto et al., 2005).

1-2 اهمیت کانالهای کلسیمی T-Type 4 در صرع غایب

داروهای ضد صرع در برابر تشنج به وسیله تعدیل کردن تحریکپذیری عصبی از طریق اثر بر روی کانالهای کلسیمی، کانالهای سدیمی و انتقال نوروترنسمیترهای گاباارژیکی و گلوتاماتارژیکی اثر خود را میگذارند (Hardman, 2001).
کانالهای کلسیمیT-Type و Q/P شرکتکنندگان اصلی در ایجاد تشنجهای غایب هستند(jouvenceau, et al., 2001 Nelson and Todorovic, 2006). داروهایی که کانالهای کلسیمی نوع T را مهار میکنند ممکن است برای درمان انواع گستردهی از تشنج مفید باشند. شواهدی که این نتیجه را تأیید میکنند داروهای ضد صرع فنی توئین، زونیسامید، والپروات سدیم و داروهای ضد صرع دسته سوکسینیماید5 هستند که مهارکننده کانالهای کلسیمی نوع T هستند (Twombly et al., 1988; Todorovic et al., 2000; Gomora et al., 2001 ; Cain and Hildebrand and Snutch, 2014).
کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ، بسته به پتانسیل غشایی که در آن فعال میشوند به دو دسته تقسیم میشوند (Cain and Hildebrand and Snutch, 2014):
1. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعالسازی پایین 6 (LVA) یا T-Type
2. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعالسازی بالا7 (HVA)
کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعالسازی پایین یاT-Type از لحاظ عملکردی از دیگر اعضای خانواده کانالهای کلسیمی دریچه دار وابسته به ولتاژ متفاوت است و چند ویژگی منحصر به فرد دارند.
1. در یک دوره دپولاریزاسیون طولانی جریان عبوری از این کانالها گذرا است.
2 کانالهای کلسیمی نوع Tبه دلیل آستانه ولتاژ پایین به صورت منحصر به فرد بعد از یک دپولاریزاسیون کم غشایی شروع به باز شدن میکنند. این کانالها نخستین پاسخگو به دپولاریزاسیون هستند این توان پاسخگویی، آنها را قادر به تنظیم تحریکپذیری میکند.
3. همپوشانی فعال و غیر فعال شدن کانالهای کلسیمی نوع T در پتانسیل نزدیک پتانسیل استراحت غشای نورونی احتمال بروز جریانات پنجرهای8 را به وجود میآورد. که در آن بخشی از کانالهای نوع T در حالت باز باقی میمانند و به موجب آن یک جریان پایه رو به داخل از یونهای کلسیم رخ میدهد که در ایجاد الگوی فعالیت نورونی شرکت میکند (McRory et al., 2001)..
جریانات پنجرهای نقش مهمی در تعیین تحریکپذیری عصبی ایفا میکند از جمله بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم، پتانسیل غشا و الگوی تولید پتانسیل عمل نورونها اثر میگذارند در حالی که بر فرکانس فعالیت تونیک مؤثر نیست (Williams et al., 1997; Chevalier et al., 2006)
4. ورود کلسیم از طریق کانالهای کلسیمی نوعT یک آبشار دپولاریزاسیون را ایجاد میکند که سبب القاء اسپایکهای کلسیمی تحت عنوان اسپایکهای کلسیمی استانه پائین میشود که به موجب آن الگوی فعالیت انفجاری ایجاد میشود (Craig et al., 1999 ; Joksovic et al., 2005; McKay et al., 2006; Tang et al., 2011; Jacus et al., 2012; Todorovic and Jevtovic-Todorovic, 2013).

1-1-4-داروهای ضد صرع 9

سیستم اعصاب مرکزی به صورت طبیعی مکانیسمهایی را برای کنترل تشنج به کار میگیرد. از عوامل اصلی و طبیعی که حملات صرع را پس از چند دقیقه متوقف میسازند موارد زیر شناخته شده است:
1.خستگی سیناپسهای نورونی بعد از فعالیت شدید آنها در جریان حملات صرع است.
2. مهار فعال توسط نورونهای مهاری که آنها هم توسط حمله فعال شدهاند.
اولین گامها در درمان صرع قبل از کشف داروهای ضد صرع سنتزی شامل سوراخ کردن جمجمه، حجامت و مصرف داروهای گیاهی بوده است (Carvey , 1998).
رایجترین روش برای درمان صرع استفاده از داروهای سنتزی ضد صرع است که اثرات جانبی ناخواسته زیادی به همراه دارند (Bialer and White , 2010). طبق آمار تنها در پنجاه درصد از بیماران صرعی علائم بیماری با داروهای ضد صرع موجود و در دسترس درمان شده. حدود بیست درصد به طور مؤثر درمان نشدهاند و حدود سی درصد باقی مانده مبتلا به صرع مقاوم به دارو هستند (Madsen et al.,2009). حدود نود درصد از بیماران تحت درمان به صورت قابل توجه عوارض جانبی داروها را تجربه میکنند (Cain and Hildebrand and Snutch, 2014)
از سوی دیگر نگران کنندهترین موضوع در مورد داروهای ضد صرع موجود ناتوانی این داروها برای ارائه یک درمان قطعی پایدار است. چونکه عملکرد این داروها به طور کلی بهجای “Anti epileptogenic”، “Anti seizure ” است (Sasa, 2006). بعلاوه در بسیاری موارد تجویز داروهای ضد صرع با بروز عوارض نامطلوب همراه است.

این مطلب رو هم توصیه می کنم بخونین:   منابع و ماخذ پایان نامه روش پژوهش

1-1-4-1مکانیسم عملکرد داروهای ضد صرع

یک متخصص در انتخاب یک دارو باید اثر بخشی و ایمنی، هزینه، تحمل و اثرات توکسیک را مدنظر قرار دهد. البته برای استفاده از دارو دو نکته مهم، سن شروع بیماری و درجه شدت حملات اهمیت دارد (Katzung and Trevors., 2010). داروهای ضد صرع در اغلب بیماران مبتلا به صرع کنترل رضایتبخشی از تشنج را فراهم میکنند در حالی که به سیستم عصبی این اجازه را میدهند که عملکرد طبیعی خود را داشته باشد. این داروها بر روی اهداف مولکولی متنوع عمل کرده و به صورت انتخابی تغییرات بیوفیزیکی ظریف را القاء میکنند و با این عمل در حالی که فعالیت مرتبط با تشنج مسدود میشود مطلوب آن است که در عملکرد فیزیولوژیک اختلال ایجاد نکنند. اختلالی در فعالیت غیر صرعی ایجاد نمیکنند. داروهای ضد صرع اغلب نقایص عملکردی که باعث صرع میشوند را جبران میکنند(Rogawski and Wolfgang , 2004) .
یافتههای نوروفیزیولوژی و نوروشیمیایی دو مکانیسم عملکرد کلینیکالی مهم از داروهای ضد صرع را نشان میدهند کاهش در تحریک بیش از حد غشای سلول به وسیله عملکرد مستقیم بر کانالهای یونی از جمله محدود کردن تحریکات عصبی مکرر از طریق مهار کردن کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ، تغییرات در انتقال سیناپسی با مداخله در سیستمهای نوروترنسمیتری که در این زمینه به نظر میرسد کاهش انتقال نوروترنسمیترهای تحریکی گلوتامات و افزایش گابا آمینوبوتریک اسید که عمدتا عمل مهاری خود را با وساطت رسپتورهای GABAA انجام میدهد باشد. معمولا داروهای ضد صرع جدید مورد استفاده سیناپسهای گاباارژیک از قبیل رسپتورها یا مکانیسم غیر فعال سازی شامل انتقال عرض غشایی و کاهش آنزیمی را مورد هدف قرار میدهند و با این عمل خود از بروز فعالیت صرعی در کانون صرع پیشگیری کرده یا از گسترش آن به سایر نواحی و بروز تشنج صرعی جلوگیری میکنند (Taylor and Meldrum, 1995; L?scher , 1987 ; Bialer and White , 2010) .
با توجه به گوناگونی انواع صرع بویژه از نظر مکانیسم ایجاد کننده، بعید به نظر میرسد بتوان دارویی یافت که تمام انواع صرع را درمان کند و لذا داروی مفید برای درمان یک نوع تشنج ممکن است انواع دیگر را بدتر کند (Katzung and Trevors., 2010 ).
با معرفی این مکانیسمها به عنوان اساس عمل داروهای ضد صرع، میتوان این داروها را به چند گروه تقسیمبندی کرد. در غلظتهای مؤثر، فنی توئین و کاربامازوپین با مهار مؤثر کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ باعث افزایش غیر فعال شدن کانالهای سدیمی و دوره تحریک ناپذیری نورون شده در نتیجه با این عمل تحریک بیش از حد را مهار میکنند. داروی والپروات سدیم از طریق تثبیت غشاءها و تقویت انتقال گابا ارژیکی در هر دو سایت پیش و پس سیناپسی عمل ضد تشنجی خود را انجام میدهد. اتوسوکسیماید در غلظتهای درمانی مهار صرع غایب بر تحریک پذیری غشایی و انتقال سیناپتیک مؤثر است اما فاقد اثر بر تشنجهای Tonic – Clonic ژنرالیزه و جزئی است (L?scher , 1987; Kohling , 2002; Armijo et al., 2005). اتوسوکسیماید جریان در کانالهای کلسیمی نوعT آستانه پایین، به ویژه در نورونهای تالاموکورتیکال را مهار میکند. فعالیت مشابهی برای والپروات سدیم10 نیز گزارش شده است که به دلیل اثر بخشتر بودن و اثرات جانبی کمتر اتوسوکسیماید، انتخاب این دارو در اولویت است (Glauser et al., 2010). داروهای ضد صرع جدید گاباپنتین، Tiagabine، Viagabatrin از طریق سیستم GABA – ergic عمل میکنند و غلظت سیناپسی GABA به وسیله مهار GABA – aminotransferase افزایش پیدا میکند. گاباپنتین به عنوان یک پیشساز از GABAبه راحتی وارد مغز میشود و غلظت سیناپسی GABA در مغز را افزایش میدهد و از سوی دیگر این دارو با اختلال در عملکرد زیر واحد کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ هجوم یونهای کلسیم به داخل نورونها را کاهش میدهد .(Czapinski et al., 2005)

1-1-4-2- ترکیبات دارویی با اثر مهاری بر صرع غایب

سوکسینیمایدها11 اشاره به ترکیباتی دارد که حاوی “Succinimide ” هستند. Succinimide یک آمید حلقوی با فرمول (C4 H5 NO2) که در انواعی از سنتزهای آلی مورد استفاده قرار میگیرد. چندین Succinimide به عنوان داروهای Anticonvulsant معرفی شدهاند که شامل: Ethosuximide”12 ” ،” Methsuximide “، “Methyl – phenyl – succinimide13” میباشد (Coulter et al., 1989a ; Gomora et al., 2001).
کلاس Succinimide در انسان کانالهای کلسیمی نوع T را در غلظتهای درمانی مربوطه با میل ترکیبی بالا غیر فعال میکند (Gomora et al., 2001).
اتوسوکسیماید به عنوان داروی ارجح در درمان صرع غایب معرفی شده که از طریق مهار جریانهای کلسیمی نوع T در نورونهای تالامیک در غلظتهای درمانی عمل میکند (Coulter et al., 1989a ; Gomora et al., 2001; Posner et al., 2005; Glauser et al., 2010).
اتوسوکسیماید در غلظت 10 میکرو مولار بر نورونهای

دسته‌ها: No category

دیدگاهتان را بنویسید