مادرانی که از داروهای ضد صرع استفاده میکنند غالباً مقدار دارویی که از طریق شیر دادن به نوزاد منتقل میشود نسبت به مقدار دارویی که در دوران بارداری و از طریق جفت منتقل میشود بسیار کمتراست. در انسان تقریبا”تمام داروهای ضد صرع آزادانه از سد جفت عبور میکنند و در جنین جمع میشوند (Barzago et al., 1996; Crawford, 2009; Desantis et al., 2011). با این حال داروهایی مانند لاموتریژین19، توپیرامات20، پریمیدون21 و زونیسامید22، فنوباربیتال23، اتوسوکسیماید24 و Levetiracetam پتانسیل بالقوه برای حضور در شیر مادر دارند (Hovinga and Pennell, 2008). اثرات جانبی دریافت داروهای ضد صرع بر جنین و نوزاد مادران حامله، از مکانیسمهای مختلف مانند اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، شکل گیری اپوکسید و ایجاد رادیکال های آزاد، ایجاد ایسکمی-هیپوکسی، آپوپتوز نورونی و سرکوب نورونی ناشی میشود. در این بین اختلال در متابولیسم فولات و متیونین، تشکیل اپوکسید و رادیکالهای آزاد و ایجاد هیپوکسی-ایسکمی توسط داروهای ضد صرع میتوانند زمینه ساز ناهنجاریهای آناتومی شده و سرکوب نورونی و آپوپتوز نورونی بیشتر در ایجاد نقصهای رفتاری نقش دارند (Meador et al., 2005).

1-9- یادگیری و حافظه

یادگیری25 و حافظه26 از لحاظ مفهوم ارتباط تنگاتنگی با هم دارند. یادگیری، فرایند کسب اطلاعات یا دانش و مهارتهاست که میتواند مسیری برای تغییر رفتار فراهم کند. حافظه، فرایندی است که اجازه میدهد تجربیات آموخته شده در طی زمان حفظ شده و در صورت نیاز فراخوانی شود. حافظه شرط اصلی برای یادگیری است.
حافظه به دو نوع کلی است. “حافظه بیانی”27 و “حافظه غیربیانی”28. حافظه ارتباطی29 یک نوع حافظه غیر بیانی است که به دو زیر گروه تقسیمبندی میشود که شامل “شرطی شدن کلاسیک” و “شرطی شدن عامل”30 است شرطی شدن عامل بر اساس روش به کارگیری آن به دو نوع تقسیم میشود “شرطی شدن احترازی غیر فعال”31 و “شرطی شدن احترازی فعال”32. در شرطی شدن احترازی غیر فعال جانور یاد میگیرد که بر اساس آموختههایش برای گریز از تنبیه بایستی شرایط نامطلوب را برگزیند.
نواحی درگیر در این نوع یادگیری شامل هیپوکمپ، بخشهای قاعده ای جانبی آمیگدال33 و نواحی قشری انتورینال و آهیانه34 است.
“حافظه فضایی”35 جزئی از حافظه بیانی است. مسئول ثبت اطلاعات در مورد محیط و جهتگیریهای فضایی است. حافظه فضایی ارتباط تنگاتنگ با بیولوژی دارد زیرا مرتبط با بقای فرد و گونه است. حافظه فضایی شامل حافظه کاری، حافظه کوتاه مدت و حافظه طولانی مدت است. با کمک حافظه فضایی، جانور به یاد میآورد پاداش را از کجا به دست آورده است و برای بدست آوردن مجدد آن از این اطلاعات استفاده میکند.
قشر مغز، آمیگدال و به ویژه هیپوکمپ نقش اساسی در شکل گیری و ذخیره سازی این نوع از یادگیری و حافظه دارند.

1-10 اسکاپولامین36
متابولیتهای ثانویه گیاهان خانواده تاجریزی37 از جمله بنگ دانه38، داتورا39، Duboisia، Brugmansia دارای ترکیبات الکالوئیدی هستند. اسکاپولامین یک داروی الکالوئید40 تروپان است(Cattell and Ware, 1910). استفاده از اسکاپولامین در طب سنتی نسبتا محدود است و برای درمان تهوع و استفراغ، اسپاسم دستگاه گوارش و اسپاسم کلیوی یا صفراوی تجویز میشود. زنان در حین بارداری و در هنگام شیر دهی بایستی از این دارو با احتیاط استفاده کنند چون از جفت عبور میکند و در شیر مادر ترشح میشود .(Briggs, 1994) اسکاپولامین یک داروی قوی روانگردان با خواص توهم زا است و به عنوان یک داروی مرجع برای القاء فراموشی در انسان و حیوانات استفاده میشود. به دلیل مکانیسم عمل اسکاپولامین در مهار گیرندههای موسکارینی در سیناپسهای کولینرژیک و القاء فراموشی ناشی از آن، به عنوان مدلی از آسیبهای شناختی که در پیری و زوال عقل مشاهده میشود استفاده میگردد (Bayer et al., 2005) . Frankel و همکاران در سال 2011 بیان کردند که اسکاپولامین یک داروی ضد افسردگی و اضطراب است. اسکاپولامین یک داروی ضد تشنج است و اثرات محافظتی دارو در برابر تشنج محدود به فاز کولینرژیک است و در برابر القاء تشنج به وسیله پنتلین تترازول اثر محافظتی آشکاری نشان نمیدهد (Wang et al., 2005).

1-10-1 مکانیسم عملکرد اسکاپولامین
اسکاپولامین جزء داروهای آنتیکولینرژیک-آنتی موسکارینی طبقهبندی میشود. اسکاپولامین به عنوان یک آنتاگونیست رقابتی برای رسپتورهای استیل کولین موسکارینی به خصوص رسپتورهای M1 عمل میکند. استیلکولین نوروترنسمیتری است که مخصوص اعمال حافظه نیست اما به صورت کلی در توجه و بعضی فرمهای پلاستیسیتی سیناپسی نقش دارد. استیل کولین در فرایند یادگیری و پردازش حافظه نقش بسزایی دارد. انتقال کولینرژیک گیرندهای موسکارینی استیل کولین در بیشتر عملکردهای مغز مانند حافظه و یادگیری دخیل است. استیل کولین دارای دو گروه گیرندههای نیکوتینی و موسکارینی است. در مغز گیرندههای موسکارینی فراوانتر و عملکردشان غالبتر است و بسیاری از اثرات این گیرندهها در مدار حافظه شناسایی شده است. همه پنج ژن گیرندههای موسکارینی استیلکولین (M1-M5) در هیپوکمپ بیان میشوند.M1 گیرنده پسسیناپسی غالب در سیناپس کولینرژیک است و در جایی متمرکز شده است که بشدت تحت تاثیر انتقال نوروترنسمیترها است. در بیماری آلزایمر تعداد گیرنده M1 کاهش مییابد. اختلال در نوروترنسمیترهای وابسته به سیناپسهای موسکارینی-کولینرژیک ممکن است در نقص ویرانگر حافظه و دیگر تواناییهای شناختی دخیل باشد (Mesulam et al., 1983). اثرات اولیه تجویز اسکاپولامین روی پروسههای حسی و توجه است. اسکاپولامین علاوه بر اثر بر روی حافظه و یادگیری روی انواع مختلف رفتار، فعالیت حرکتی، اضطراب و توجه اثر میگذارد. اثرات اسکاپولامین درغلظتهای بالای 1 دهم میلیگرم بر کیلوگرم خود را نشان میدهد و درغلظت بالا علاوه بر مهار رسپتورهای موسکارینی، رسپتورهای نیکوتینی را نیز مهار میکند.

این مطلب رو هم توصیه می کنم بخونین:   منبع پایان نامه درباره tradition

فرمول شیمیایی
فرمول ساختاری
نیمه عمر
C17H21NO4

4.5 hours
جدول 1-3 مشخصات داروی اسکاپولامین

1-11- پروپرانولول41

پروپرانولول نمونه اصلی آنتاگونیستهای فارماکولوژیک رقابتی غیراختصاصی لیپوفیل برای گیرندههای بتا است (Black et al., 1964). پروپرانولول با مهار سیستم عصب سمپاتیک بر ضربان قلب، فشارخون و سطح آلفا آمیلازها اثر میگذارد که به عنوان شاخصهای آدرنرژیک ارزیابی میشوند (Qei et al., 2010). یافتهها نشان میدهد که کاهش دخالتهای احساسی بیربط ممکن است یکی از مکانیسمهای زیر بنایی اثر درمانی پروپرانولول در درمان اختلالات روانی مرتبط با استرس باشد.(Pitman and Delahanty, 2005; Brunet et al., 2008 )
حافظه کاری42 دارای ظرفیت برای حفظ اطلاعات مرتبط و سرکوب اطلاعات بیربط است. نورآدرنالین در عملکرد قشر پرهفرونتال مانند حافظه کاری دخیل بوده و با افزایش حواسپرتی و افزایش حافظه مربوط به حوادث و محرکهای احساسی ارتباط دارد. نشان داده شده است که مهارکنندههای گیرنده بتای نورآدرنالین باعث کاهش حافظه محرکهای احساسی میشوند (Oei et al., 2010). یکی از سیستمهای نورونی -هورمونی سیستم نورآدرنرژیک Locus coeruleus است. این سیستم نقش کلیدی در عملکرد قشر پرهفرونتال43 ایفا میکند (Berridge and Waterhouse, 2003). به این صورت که سطح مطلوب از هورمون نورآدرنالین با افزایش تثبیت حافظه، عملکرد قشر پرهفرونتال را بهبود میبخشد در حالی که نورآدرنالین در مقادیر بیش از حد با القای استرس در عملکرد قشر پرهفرونتال اختلال ایجاد میکند و این اختلال را به مناطق دیگر مغز از جمله آمیگدال، هیپوکمپ و بخشهایی از نواحی حسی و حرکتی گسترش میدهد که به احساسات سریع یا همیشگی و رفتارهای بازتابی مرتبط هستند (McGaugh and Roozendaal, 2002; Ramos and Arnsten, 2007; Arnsten, 2009).
پاسخ به محرکهای احساسی آمیگدال به وسیله نورآدرنالین وساطت میشود به این صورت که افزایش سطح نورآدرنالین پاسخ آمیگدال را افزایش میدهد .(Berridge and Waterhouse, 2003) تجویز پروپرانولول رسپتورهای ?1و ?2 آدرنرژیک را مهار میکند و از این طریق فعالیت آمیگدال را در طول فرایندهای احساسی کاهش میدهد
(Strange et al., 2004). Chamberlain و همکاران در سال 2006 نشان دادند که پروپرانولول باعث اختلال در حافظه کاری میشود پروپرانولول به نظر میرسد در عملکرد حافظه کاری در رابطه با قشر پرهفرونتال ایجاد اختلال کند در حالی که ممکن است همزمان فرایندهای وابسته به آمیگدال را در رابطه به محرکهای احساسی تضعیف کند و در مجموع باعث بهبود حافظه کاری احساسی شود (Oei et al.,2010). تزریق 10 میلیگرم بر کیلوگرم پروپرانولول، از طریق اثر آنتاگونیستی بر گیرنده بتا آدرنرژیک سبب آسیب حافظه، در ماز شعاعی میشود (Przybyslawski, 1999).

فرمول شیمیایی
فرمول ساختاری
نیمه عمر دارو
C16H21NO2

4-5 hours
جدول 1-4 مشخضات داروی پروپرانولول

فصل دوم

2-مروری بر تحقیقات پیشین

2-1 اثرات دریافت داروهای ضد صرع در دوره تکوین

از میان فاکتورهای فیزیکوشیمیایی، عوامل عفونی، داروها و هورمونها ممکن است باعث ایجاد آشفتگی در رشد و نمو مغز شوند (Manent and Represa, 2007). قرار گرفتن در معرض داروهای ضد صرع در دوران جنینی با اثرات متنوع بر روی رشد و نمو سوماتیک، شناختی و رفتاری همراه است (Bath and Scharfman, 2012). گزارشهای کلینیکی استفاده از داروهای ضد صرع در درمان تشنج نوزادان، کودکان و زنان باردار نشان میدهند، داروهای ضد صرع از شایعترین علل اختلالات شناختی، میکروسفالی و نواقص مادرزادی به شمار می-روند (Bittigau et al., 2002). این اثرات به طور خاص، مغز در حال تکوین جنین و نوزادی که مادرانشان داروهای ضد صرع دریافت میکنند را بیشتر تحت ثاثیر قرار میدهد (Speidel and Meador, 1972; Zahn, 1998; Meador et al., 2006; Shor et al., 2007; Jacobsen et al., 2013).
فعالیت تحریکی سلولهای عصبی نقش مهمی در برقراری شبکهی پیچیده از اتصالات در سیستم عصبی ایفا میکند. داروهای ضد صرع با سرکوب فعالیت نورونی احتمال وقوع فعالیت تشنجی را در طول دوره رشد و نمو کاهش میدهند. این سرکوب اثر منفی بر جنبههایی از رشد مغزی گذاشته و این اثرات در طولانی مدت منجر به اختلالات شناختی-رفتاری میشود.
عوارض جانبی درمان با چند دارو بخصوص در دوران حاملگی و اوایل تولد نسبت به عوارض درمان با تک دارو بر شناخت یا ادراک بیشتر است (Adab et al., 2004; Vinten et al., 2005; Marsh et al., 2006; Meador et al., 2007; Titze et al., 2008). تصویر برداری MRI افراد جوان سالم که در دوران جنینی در معرض داروهای ضد صرع بودند تغییرات مورفولوژیک ظریف در ماده خاکستری به صورت کاهش حجم منطقهای ماده خاکستری ی از جمله در بخشهایی از هسته عدسی که شامل پوتامن و پالیدوم به صورت دوطرفه و همچنین در هیپوتالاموس و هستههای قاعدهای را نشان میدهد (Ikonomidou et al., 2007).
قرار گرفتن در معرض والپروات سدیم در دوران جنینی در اغلب موارد اثرات منفی طولانی بر عملکردهای شناختی و احساسی در فرزندان دارد به این صورت که قرار گرفتن در معرض والپروات بروز اختلالات اوتیسم و تأخیر در رشد را 7 تا 8 برابر در مقایسه با جمعیت کنترل افزایش میدهد .((Ardinger et al., 1988; Bromley et al., 2008 کودکانی که در دوران جنینی در معرض والپروات سدیم قرار میگیرند مشکل سازگاری با برنامههای جدید، کمبود توجه و خلق و خوی افسرده دارند و همچنین در این افراد نیاز به گفتار درمانی شدیداً مشاهده

دسته‌ها: No category

دیدگاهتان را بنویسید